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ホクロ(母斑細胞母斑)は癌化するリスクはあるか?

メラノサイトは、皮膚の色素産生細胞であり、通常、表皮内に表皮真皮接合部と毛包内で存在します。いくつかの良性の腫瘍は、メラノサイトから派生しており、典型的には個々の遺伝子変異の結果です。母斑細胞母斑、色素性母斑、ホクロは本コラムでは同義とします。

発生について

多くの大人はホクロを持っているが、その数は個人差があり、一人当たりわずか数個から何百個にも至ります。母斑は出生時にも稀に存在し、先天性母斑として知られています。むしろ、ほとんどのホクロは、通常出生後二十年の間に形成されます。どんな人であれ、合計のホクロの数は20代の間にピークと考えられ、このピークはいくつかの既存のホクロの臨床退行(一般的に30歳後半でホクロは徐々に退行していく)と新しい母斑の形成の減少の組み合わせによるものです。ホクロの臨床的退行は、完全に理解されていない過程であり、その間ホクロが縮小し、完全に消え、加齢に伴ってホクロ退行の頻度が高くなります。

ホクロは、他の潜在的な前癌病変と比較して、比較的若い頃に発生します。対照的に、光線性角化症は、皮膚扁平上皮癌の前駆体であることがあり、40歳では先立って珍しく、80歳代と90歳代でも、加齢に伴って非常に流行します。ホクロは、20歳代に主に発生し、年齢が進むと少なくなるが、理由は不明のままです。わずか数母斑をもつ者がいる一方で、数百母斑ある者がいる理由はよく理解されていません。量の面では、遺伝的な原因と紫外線と他の環境変異原性の組み合わせは、役割を果たす可能性があります。

分 類

母斑細胞母斑(ホクロ)は、最も見られるサイズは2〜6ミリメートルであり、臨床的に均一な色をしており、対称性を持っています。

病理学的には以下のように3つのグループに分類されます。

  • ・境界母斑junctional nevus(表皮のみに母斑細胞が存在するタイプ)
  • ・真皮内母斑intradermal nevus (真皮のみに母斑細胞が存在するタイプ)
  • ・複合型compound nevus(表皮と真皮の両方に母斑細胞が存在するタイプ)

ホクロがどうしてこれらの3つのタイプがあるのか?どのようにして異なるタイプが形成されるのか?ということは、よく理解されていません。他の良性メラノサイト系母斑もあるので注意が必要で、青色母斑、太田母斑、スピッツ母斑、クラーク母斑などがあります。ただし、内容が膨大になりすぎるため、この記事では詳細には説明しません。

病理学的には、母斑細胞母斑は限局的、対称的である母斑細胞の巣で構成され、単調で際立った変化は少なく母斑細胞母斑の2つの基本的な病理組織学的特徴は巣形成(ネスティング)および成熟です。ネスティングは、組織内の細胞の小さな房を形成する母斑細胞の傾向を指します。成熟は、母斑の特徴であり、巣の構造と母斑細胞診で (浅から深) 徐々に進歩的な変化を指します。病変に深くなると、巣のサイズが減少し、細胞や核体量が減少し、色素の生産が減少し、細胞の形状の変化が発生します。

成熟に関する細胞学的特徴は、3つのグループに個々の母斑細胞を分類するために用いられ、タイプA、BとCがあります。タイプA母斑細胞は、正常の表皮メラノサイトの形態と最も類似しており、表皮と真皮上層といった母斑の最も表面的な部分の巣でよく見られます。タイプ B 母斑細胞は、比較的小さな巣の真皮中層でよく見られ、また、比較的サイズが小さく、形は丸いです。タイプ C メラノサイトは、主に真皮下層の部分に個々の細胞として発見され、紡錘形です。母斑細胞母斑で観察される複雑な構造は、細胞の内因性と外因性の両方が組み合わさり母斑を形成を作り、制御不能の成長を防ぎ、恒常性を維持することを示唆します。メラノーマでは、組織化されたネスティングと成熟は失われる傾向があります。ネスティングまたは成熟が、組織内の腫瘍抑制の相互作用を反映していることが示唆されるが、はっきりしたことは不明です。

悪性形質転換

メラノサイト母斑の悪性形質転換について述べると、2つの遺伝子が重要です。NRAS と BRAF-V600E と呼ばれる遺伝子は、悪性細胞への変換に重要な役割を果たしています。これから下記詳細を述べます。

NRAS 遺伝子は、主に細胞分裂を調節するために関与している N-Ras と呼ばれるタンパク質を作るための指示をしています。シグナル伝達と呼ばれるプロセスを通して、タンパク質は細胞外から細胞の核に信号を中継します。これらの信号は、成長し、分裂 (増殖) または成熟し、特殊な機能 (差別化) を取るために細胞に指示します。N-Ras タンパク質はGTPase であり、これがGTPを GDP に変換するということです。N-Ras タンパク質は、スイッチの様に動作し、それは GTP と GDP の分子によってオンとオフになっています。信号を送信するには、GTP の分子に (結合) を付けることによって、N-Ras タンパク質をオンにする必要があります。N-Ras タンパク質が、GTP を GDP に変換する時には、オフになっています (不活化)。タンパク質が GDP に結合されている場合、それは細胞の核に信号を中継しません。NRAS 遺伝子は、癌遺伝子として知られているクラスに属しています。変異すると、癌遺伝子は正常な細胞が癌になる可能性があります。

BRAF-V600E

BRAF 遺伝子における特異的な変異 (変化) は、細胞内のシグナルの送信や細胞増殖に関与するタンパク質を作ります。このBRAF遺伝子変異は、悪性黒色腫や大腸癌を含むいくつかの種類の癌で発見されることがあります。がん細胞の増殖や広がりを増す可能性があります。腫瘍組織のこのBRAF変異検査は癌の新しい治療を計画するのを役に立っているのかもしれません。

メラノーマ

欧米では一般的にクラーク母斑がメラノーマに進展しやすいとされています。クラーク母斑そのものは日本人でも非常によく見られるタイプのホクロです。そのクラーク母斑がメラノーマへ変化する病因の仮説は、通常の母斑細胞からメラノーマに変化することにより発生します。この仮説では、典型的な母斑細胞⇨異形成母斑⇒メラノーマ細胞に変化し、最終的に侵襲性メラノーマの形成すると考えられます。そして、遺伝子的の変化の進行蓄積によって駆動される経路と考えられています。一方向に段階的に進行していくという説明はメラノーマの発生の一部を説明しているにすぎず、多くの研究データではほとんどのメラノーマで、進行がより複雑であることを示唆し、発癌ヒット(発癌に必要な遺伝子の損傷、変異)の複雑な組み合わせによって母斑細胞がメラノーマになりうる多くの異なるパースが含まれています。

通常の母斑細胞から黒色腫への従来の進行は線形方法で描写されてきました (一方向に段階的に)。しかし、個々の病変で、ある特定の段階を飛ばすか、または全く起こらないかもしれません(非線形進行経路)。個々の病変のすべての段階を通る直線的な進行は、おそらくかなり珍しいです。BrafV600E突然変異を起こしたメラノサイトは通常の母斑細胞を生みます。NRASとBraf V600E突然変異が起こるメラノサイトは、より一般的に(ホクロを経由せずに)新たにメラノーマを形成します。メラノーマ のおよそ2/3は、よく知られている良性前駆体病因を発症せず、おそらくメラノサイトのMAPK経路の突然変異の発生からなります。分裂促進因子活性化したプロテインキナーゼ(MAPKs)は、増殖、分化、運動、ストレス応答、アポトーシス、生存といった種々の基本的な細胞プロセスに関与する、セリン/スレオニンプロテインキナーゼ群です。

母斑の大半は、メラノーマに進行することはありません。 多くは、生涯にわたって臨床的に安定したままになります。一方、退行するものもあり、 (デッドエンド経路)いくつかよくある母斑は、後で異形成母斑を生むかもしれないが、これはおそらくかなり珍しいです。異形成母斑が、よくあるホクロよりもメラノーマにより進行しやすいかははっきりしていません。

稀にホクロはメラノーマを生じさせるが、大多数のホクロはメラノーマには決してなりません。推定では、ホクロの悪性化率は、40歳未満の200,000 人に1人以下から60歳以上の男性の33,000人におよそ1人です。生涯にわたってメラノーマに任意の個々の母斑の進行のリスクは、男性は3,000人に約1人であり、女性は11,000人に1人です(筆者注:日本人ではもっと少ないであろう)。このような理由からホクロの予防的除去はそれほど一般的でありません。しかし、母斑の進行をスクリーニングし、ダーマスコピーで検査することは、メラノーマの同定と早期治療に大いに意味があります。

まとめ

ホクロが癌化するリスクはかなり低いがない訳ではありません。ホクロが極端に大きい場合や、ホクロがたくさんある場合、様子が変わってきた場合は必ず専門医に相談するようにしましょう。

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