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酒さの全身治療 (内服療法)

今回は、酒さの全身治療についてお話ししたいと思います。
酒さも軽症の段階であれば、習慣性変化、日光(紫外線)などの発症の誘因となり得る環境を控え、食生活を注意することや付け薬による治療が中心となります。

酒さが中等度以上、進行した段階、または酒さの特殊な形状を呈している場合は、上記のような対策、治療では不十分であり、経口/全身薬が必要となります。

酒さの原因で述べた通り酒さの悪化要因とされるのは

  • ・血管系の障害
  • ・先天性免疫不全 – カテリシジン代謝の障害
  • ・活性酸素不安定 – いわゆる酸化ストレス
  • ・Proteases組織障害 – カリクレイン5の活性化による
  • ・細菌感染 – 主にニキビダニによるもの
  • ・環境的誘因

などです。

酒さの原因がますます明らかになり、病因及びそれ関連した臨床症状のそれぞれを標的とした薬材が見つかり、治療の可能性がますます高ってきています。

現在、使用可能な薬剤は、テトラサイクリン、特にドキシサイクリン(ビブラマイシン)、マクロライド、経口メトロニダゾールおよびイソトレチノインです。
時にはダブソン(DDS)、β―ブロッカー、イベルメクチンまたはグルココルチコイドが必要になることがあります。
しかし、欧米先進国でもドキシサイクリンのみが正式に酒さの治療法として承認されており、上記に挙げた他のすべての薬剤は”off label”(承認適応症外)として使用されています。

テトラサイクリン

テトラサイクリンは日本でも比較的使い易い薬剤です。
テトラサイクリン系の抗生物質は1950年代以降、特に酒さの丘疹と膿疱に対して第一選択肢として用いられており、ゴールドスタンダードとしての地位を獲得しております。現在では、臨床的に使用される主要なテトラサイクリン誘導体は3つあります。テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンです。

これらは、もともと抗生物質として殺菌効果を期待して作られた薬剤ですが、殺菌効果を達成するための用量よりも低い用量(subantimicrobial)において炎症を抑える効果が備わっていることがわかっています。
漫然とした抗生剤の投与は耐性菌の発生に注意が必要です。そのため低用量での抗生物質の使用が注目されています。

これらの抗生物質が酒さに効く理由

生活指導、スキンケア管理をすることが、フラッシングの再燃を抑えることにつながります。
頻繁にフラッシュする患者様または酒さの家族歴を持っている患者様は、慢性的な顔の赤らみを増悪させる可能性があり、下記のような生理的および環境刺激を避けることをお勧めします。

  • 1.環境刺激:極端な温度への曝露(熱いまたは冷たい)、寒い環境から温かいまたは熱い環境に移動し、冷たい風、日光および重度の日焼けをします。
  • 2.感情的刺激:ストレスや不安
  • 3.生理的刺激:いくつかの食品や飲料、アルコール、カフェイン、辛い食べ物、そして激しい運動など
  • 4.外的刺激:皮膚剥離術(日本ではあまり行われていません)、ケミカルピーリング、およびアルコール、メントール、ペパーミント、ユーカリ、クローブ油、および他の刺激物を含む製品

カテリシジン

カテリシジンは、酒さの皮膚の炎症に関連されている前炎症性ペプチドです。
最近では、ドキシサイクリン(商品名ビブラマイシン)は、活性化カテリシジンを生成する役割を持つカリクライン5酵素プロテシスの活性を減少させることがわかりました。
加えて、酒さにおける低用量ドキシサイクリンの投与は、好中球浸潤に寄与する炎症性サイトカインをダウンレギュレートし、結合組織を破壊するROSのレベルを低下させ、一酸化窒素の発生を阻害することで血管拡張を抑えることが示されています。

テトラサイクリン

テトラサイクリンは50年以上も酒さの全身治療薬として使用されてきたが、
低用量で丘疹膿疱性酒さ(PPR)の治療薬として、2006年にFDA(米国の厚労省に相当する機関)により正式に承認されました。
この承認の前に、抗菌作用のある容量(50-200mg/日)及び低用量(<50 mg /日)の両方でドキシサイクリンは丘疹膿疱性酒さのために使われていました。
ドキシサイクリンの抗菌作用のある容量(50-200mg/日)での投与は酒さの炎症性病変の数を減少させることが示されていますが、丘疹膿疱性酒さでは明確な細菌のターゲットが同定されていないので、その必要性が疑問視されていました。
それ以来、複数の研究では、丘疹膿疱性酒さの症状を改善するには低用量でのドキシサイクリンの臨床的有効性を示されてきました。
現在、米国では3〜6ヶ月の期間にわたって1日量40mgのドキシサイクリン(30mgの即時放出および10mg遅延放出)を投与することは、標準的な治療です。ドキシサイクリンの副作用は、胃腸障害、吐き気、嘔吐、下痢、嚥下障害, 過敏性反応、光毒性反応、膣カンジダ症などです。これらの副作用は、40mgの低用量処方によって減少させることができます。

ミノサイクリン投与では、皮膚、粘膜及び歯の過剰色素沈着させる可能性があり、ドキシサイクリンに比べて、薬疹、神経疾患、呼吸器疾患、好酸球の自己免疫疾患及びDRESS症候群(好酸球増多症と薬疹そして全身症状)といった重篤な副作用が多いため、ドキシサイクリンが第一選択肢となります。
日本でも比較的使い易い薬剤です。

マクロライド

マクロライドは日本でも比較的使い易い薬剤です。
テトラサイクリン系抗生物質で深刻な副作用があった方、または禁忌の方には代替的に
マクロライド系抗生物質(エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン)が用いられることがあります。

アジスロマイシン及びクラリスロマイシンは、古いエリスロマイシンよりも化学的に安定であり、より広く用いられています。
内服は、8歳未満のお子様でも可能です。アジスロマイシンは、より長い半減期を持つので、より少ない頻度の内服で治療可能です。
アジスロマイシンは、炎症組織に対する親和性を示し、他のマクロライド系抗生物質と比較して他剤との薬物相互作用が数なく他の薬剤を飲んでいる人にも使い易いという特徴があります。

マクロライド系の抗生物質は、好中球の活性化、及び好酸球活性化を阻害し、好中球遊走を抑制し活性酸素の放出及び炎症誘発性サイトカインの生成を抑制することで抗炎症作用します。

日本でも比較的使い易い薬剤です。

メトロニダゾール

メトロニダゾールは日本でも比較的使い易い薬剤です。
メトロニダゾールは、酒さに対して付け薬としてだけでなく内服しても効果的な治療薬です。
特に、デモデックス(ニキビダニ)が関与している丘疹膿疱性酒さで良好な効果を示します。
治療の副作用として、頻度は少ないのですが脳症、神経障害やけいれんの発症が報告されています。
アルコールと一緒に摂取すると頭痛の危険性もあります。メトロニダゾールを服用中の患者は、厳密には、アルコールを避ける必要があります。

日本はフラジールという薬剤で販売されており、比較的使い易い薬剤です。

レチノイド – イソトレチノイン

イソトレチノインは、主に、尋常性座瘡(acne vulgaris)の経口治療のために使用されるビタミンA酸(レチノール)の合成誘導体です。
この薬剤は、皮脂腺や皮脂生産のサイズを小さくするだけでなく、抗炎症作用、及び免疫調節機能を持っています。
イソトレチノインは、培養ケラチノサイトにおいて、単球のTLR-2の発現を著しく低下させることで、抗炎症効果を発揮しているものと考えられています。それにより酒さを改善させているものと考えれています。
イソトレチノインは、酒さの治療に関連して、紅斑、丘疹及び膿疱の有意な減少、ならびに結合組織、皮脂腺の過形成(phymas)を軽減させることは、いくつかの研究でも示されています。

特に、鼻瘤、電撃型酒さ、ステロイドが原因の酒さのようないくつかのサブタイプでの投与がお勧めます。

日本では薬事承認が降りておらず、使用しづらい薬剤です。

ダプソン

ダプソン(DDS)は日本でも比較的使い易い薬剤です。
もともとはハンセン病を治療するために開発された薬ですが、現在では難治性の皮膚疾患に使われることが多くなっています。
ダブソンは組織への好中球遊走を阻止することにより、その抗炎症効果を発揮し、好中球の細胞傷害性酸化物質の放出を抑制します。
ダプソンは、主に水疱性皮膚疾患の治療に使用されているが、今は肉芽腫酒さと電撃型酒さにも有効であると報告されています。

日本でも比較的使い易い薬剤です。日本ではレクチゾールという薬剤に相当します。

β―ブロッカー

例えばプロプラノロール(非選択的β―受容体遮断薬)、またはカルベジロール(α1拮抗活性を有する非選択的β―受容体遮断薬)のようなβ遮断薬は、典型的には動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、狭心症及び頻脈性不整脈の治療のために使用されます。

β―遮断薬は血管収縮を引き起こす皮膚の血管平滑筋に作用し、それが弛緩することを妨げます。
それにより酒さのホットフラッシュを改善させる効果が期待できます。

カルベジロールのような新しい非選択的β遮断薬は、酒さで効果の期待できる抗酸化作用および抗炎症作用を示しました。
β遮断薬を用いた治療の一般的な副作用は、低血圧、口腔乾燥症、胃腸障害、並びにトリガー又は乾癬の悪化です。
気管支喘息、重度の低血圧および徐脈、重度の心疾患および末梢循環障害をお持ちの方には、β遮断薬の投与は禁忌です。
現状、β遮断薬の使用に関しては十分なエビデンスがなく、どれほど推奨できるか分からない状態ですが、
紅斑、ホットフラッシュなど他に改善が見込めない状態であれば、使用を検討してもいいかと思います。
ただし日本では保険適応はなく、使いづらいでしょう。

イベルメクチン

毛包中(デモデックス)の増加傾向にある丘疹膿疱生酒さに対してイベルメクチンの内服療法の有効性が確認されています。
イベルメクチンは5%クリームとして局所治療としてもよく使われています。
日本では疥癬などに保険適応がありますが、やや使いにくい薬かと思われます。

抗ヒスタミン薬

抗ヒスタミン薬は日本でも比較的使い易い薬剤です。
抗ヒスタミン薬のターゲットとなりうるマスト細胞(肥満細胞)は、カテリシジン(LL-37)、MMP類(Matrix Metallo Proteases)および炎症性サイトカイン(27,28)を放出することによって酒さの発症、及び増悪において重要なカテリシジン誘発性炎症を仲介する役割を果たしていることが示唆されています。
マスト細胞の脱顆粒を抑制することは、酒さにおける潜在的な治療標的であると推測されます。
この仮説をもとに古典的な抗ヒスタミン薬、クロモリンナトリウム(日本名:インタール)を使用した小さな、無作為化比較試験が行われました。8週間後、クロモリンナトリウムを処方された群では顔面紅斑およびMMP、カテリシジン、及びKLK5レベルが対照群と比べ優位に減少しました。
将来的に大きな試験が必要とされていますが、これらの知見は、紅斑性酒さを治療するためにクロモリンナトリウムが有用であり得ることを示唆しています。
抗ヒスタミン薬は日本でも使いやすいでしょう。

酒さの全身治療のための他の薬剤

ケトコナゾール、酢酸シプロテロン、スピロノラクトンおよびコトリモキサゾール、クリンダマイシン、クロラムフェニコールおよびアンピシリンのような抗生物質の効力することについて個々の報告があります。
しかし十分なエビデンスがあるとはいえず、現状では酒さの治療で用いるには抵抗があります。

酒さの特別な型の全身治療

古典的な酒さ型(毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ)に加えて、他の全身療法を必要とするいくつかのサブタイプが存在します。

電撃性酒さ

日本ではほとんど見られませんが、急激な増悪を特徴とする酒さです。
この症状に対しては、数週間にわたって0.5mg/kgプレドニゾロン(ステロイド)の投与量で全身治療が適しています。
炎症反応の寛解後、低用量イソトレチノイン、またはイソトレチノインが禁忌の場合ドキシサイクリン、及びマクロライドを用いた治療を開始します。

ルポイド(肉芽腫)酒さ

ルポイド酒さでもプレドニゾロン(ステロイド)の投与がしばしば行われます。テトラサイクリン(ミノサイクリンまたはドキシサイクリン)または低用量イソトレチノインも投与可能です。

ステロイド酒さ(酒さ様皮膚炎)

原因となっている局所性または全身性ステロイドは完全にやめるべきです。カルシニューリン阻害剤(プロトピック)の局所療法に加えて、低用量イソトレチノイン、または抗生物質の全身療法も可能です。

眼性酒さ

眼性酒さは、まずは代用涙液の使用、眼瞼縁にテトラサイクリン含有眼軟膏の塗布といった局所療法が行われます。十分な改善が見られない場合、テトラサイクリン系抗生物質の全身療法がすすめられます。テトラサイクリンに対して禁忌がある又は8歳未満の幼児の場合、代替としてマクロライド系抗生物質を処方することができます。
眼性酒さは、低用量のレチノイド治療にも応答します。

幼児の酒さ

幼児における酒さの治療は、成人の治療とほぼ変わりはなく、8歳以上の幼児は、メトロニダゾール含有ゲル(ロゼックス)に加えて、ドキシサイクリンを処方することができます。幼児に対する代替薬としては、マクロライド系抗生物質の投与が考えられます。

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